腸道微生物在腫瘤的精準(zhǔn)治療中具有巨大利用價值
近來研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物的代謝產(chǎn)物不僅是調(diào)控腫瘤細(xì)胞信號通路的關(guān)鍵因子，更是重塑腫瘤微環(huán)境（TME）和調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫的重要樞紐（圖1），在腫瘤的精準(zhǔn)治療中具有巨大利用價值。腸道微生物發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是多種消化道腫瘤的抑制因子。其中，丁酸鹽可增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和白細(xì)胞介素（IL）-10分泌量。丙酸鹽能減少和IL-17和IL-22的分泌量，抑制巨噬細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng)，預(yù)防腫瘤發(fā)生。肌苷也是一種重要的代謝產(chǎn)物，能顯著提高Th1細(xì)胞在黑色素瘤、膀胱癌等多種腫瘤中的抗腫瘤能力。
圖1 TME中免疫和炎癥反應(yīng)主要由免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子介導(dǎo)，微生物代謝產(chǎn)物起重要的調(diào)節(jié)作用
微生物的代謝產(chǎn)物可通過重塑TME，改善放療的抗腫瘤療效。例如：丙酸、吲哚-3-羧醛有助于減輕放療的副作用，從而提高生存率。短鏈脂肪酸雖可能預(yù)防腫瘤發(fā)生，但會削弱放療療效。使用萬古霉素殺滅小鼠腸道中產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌，即可增強(qiáng)放療的抗腫瘤療效。
微生物代謝產(chǎn)物也會影響化療的有效性和安全性（圖2）。研究表明，微生物能改變多種化療藥物活性。例如：多種腸道微生物存在β-葡萄糖醛酸酶（GUSB）可將伊立替康代謝為活性產(chǎn)物SN-38，對腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生極強(qiáng)的毒副作用，并能增加梭桿菌、變形菌和腸桿菌科的豐度，加重腹瀉和腸道炎癥。因此，殺滅上述腸道微生物對GUSB發(fā)揮靶向抑制作用，是更加安全的治療方案。又如，吉西他濱廣泛運(yùn)用于胰腺導(dǎo)管癌、膀胱腫瘤和轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺腫瘤等惡性腫瘤的治療，伽馬變形菌門能其失活并誘導(dǎo)耐受。聯(lián)用環(huán)丙沙星可以消除對吉西他濱的耐藥作用。再比如，5-氟尿嘧啶（5-FU）可用于治療多種消化道腫瘤。大腸桿菌和具核梭桿菌可將其轉(zhuǎn)化為無活性的二氫氟尿嘧啶，導(dǎo)致耐藥，與較短的無復(fù)發(fā)生存期相關(guān)。
圖2腸道微生物及其代謝產(chǎn)物參與藥物代謝，改變毒性、抗腫瘤療效和耐受性
腸道微生物群深刻影響宿主免疫，其代謝產(chǎn)物還可能是免疫治療的佐劑，促進(jìn)免疫治療療效。例如，雙歧桿菌可以促進(jìn)DC對CD8+T細(xì)胞的激活，鼠李糖乳桿菌可以激活產(chǎn)生IFN-γ+的樹突狀細(xì)胞。長雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌屬和屎腸球菌豐度的增加也與黑色素瘤對伊匹木單抗的敏感性增強(qiáng)相關(guān)。短鏈脂肪酸、膽汁酸和肌苷等代謝產(chǎn)物，還可通過血液和淋巴運(yùn)輸?shù)竭h(yuǎn)端腫瘤，在重塑腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮作用。一方面，乙酸、丙酸和丁酸，能夠抑制慢性炎癥。另一方面，丁酸抑制組蛋白去乙酰化酶，導(dǎo)致肝癌中CD8+T細(xì)胞增加和Treg減少。肌苷通過激活T細(xì)胞上的腺苷受體來增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤作用。
總之，迄今已有多項研究證明腸道微生物及其代謝物通過調(diào)節(jié)TME及相關(guān)信號通路、DNA損傷修復(fù)、關(guān)鍵蛋白的表觀遺傳修飾等多種機(jī)制以及改變抗腫瘤藥物的毒性或耐藥性以影響腫瘤的進(jìn)展或改變放化療和免疫治療的療效。因此，利用微生物代謝物改善抗腫瘤治療療效，探究其中的因果機(jī)制，探索代謝物之間的協(xié)同或拮抗作用，有望在腫瘤治療中迎來新突破。
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