腸道菌群在帕金森病中的可能發(fā)病機(jī)制、防治現(xiàn)狀（一）
摘要
帕金森病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，嚴(yán)重威脅著中老年人的健康，然而目前帕金森病的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。近年的研究顯示，腸道菌群在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要角色，腸道菌群及其代謝物通過(guò)微生物-腸-腦軸影響機(jī)體的腸道黏膜屏障、神經(jīng)炎癥、內(nèi)分泌等方面進(jìn)而參與到帕金森病的發(fā)生發(fā)展中。腸道菌群可通過(guò)補(bǔ)充益生菌、糞菌移植、飲食調(diào)整、中醫(yī)藥干預(yù)等多種途徑進(jìn)行調(diào)控，是帕金森病防治的重要靶點(diǎn)。本文對(duì)腸道菌群在帕金森病中的可能發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述，并進(jìn)一步探討腸道菌群失調(diào)的防治現(xiàn)狀。
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二常見的神經(jīng)退行性疾病，多發(fā)于65歲及以上人群，與衰老密切相關(guān)，流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明我國(guó)此類人群的患病率達(dá)1.6%[1]。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加速，PD患者數(shù)量急劇增加，這將會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。PD的主要病理特征為α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)的異常聚集以及中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的喪失，以運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀為主要特征，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量；PD運(yùn)動(dòng)癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、僵硬、異常姿勢(shì)和靜息性震顫等；患者還經(jīng)常出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀，如便秘、焦慮、睡眠障礙、自主神經(jīng)障礙等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)的PD患者存在胃腸道癥狀，如惡心、便秘、胃排空延遲等，其中約80%的PD患者會(huì)出現(xiàn)便秘，而且便秘癥狀比PD運(yùn)動(dòng)癥狀平均早10年或者更久[3]。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群與PD密切相關(guān)，因此明確腸道菌群在PD中的作用機(jī)制，可能為PD的干預(yù)與治療提供新思路。
1腸道菌群與PD的相關(guān)性
1.1微生物-腸-腦軸
微生物-腸-腦軸(microbiome-gut-brain axis,MGBA)是將大腦與腸道功能整合的雙向信息交流系統(tǒng)，其中微生物在系統(tǒng)中扮演重要角色。腸道微生物通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)遞質(zhì)等途徑與大腦進(jìn)行交流[4-5]。腸道微生物可以直接刺激腸神經(jīng)(enteric nervous system,ENS)傳入神經(jīng)元，通過(guò)迷走神經(jīng)(vagus nerve,VN)對(duì)腦發(fā)出信號(hào)。腸道微生物還可以通過(guò)免疫反應(yīng)影響機(jī)體炎性因子水平進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。此外，腸道微生物能合成多巴胺(dopamine,DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)等多種神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)ENS直接或間接地將信號(hào)發(fā)送給大腦。
1.2 PD患者和動(dòng)物模型腸道菌群組成的變化
Mao等研究發(fā)現(xiàn)，PD患者糞便樣本中普雷沃氏菌屬(Prevotella)的豐度降低，與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[6]。此外，Nishiwaki等研究表明，PD患者腸道菌群內(nèi)分解腸道黏蛋白的阿克曼氏菌屬(Akkermansia)豐度升高，而產(chǎn)生短鏈脂肪酸的羅斯拜瑞氏菌屬(Roseburia)和棲糞桿菌屬(Faecalibacterium)豐度下降[7]。
在PD動(dòng)物模型中同樣也存在著腸道菌群組成的改變。Gan等[8]對(duì)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phe?nyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的PD小鼠糞便研究顯示，厚壁菌門(Firmicutes)和疣微菌門(Verrucomicrobia)豐度增加，而擬桿菌門(Bacteroidetes)豐度降低。王玉等[9]研究發(fā)現(xiàn)，PD小鼠糞便中出現(xiàn)菌群失調(diào)，菌群多樣性升高且菌群組成發(fā)生明顯變化，厚壁菌門/擬桿菌門的比值增加，而且變形菌門(Proteobacteria)和放線菌門(Actinobacteria)豐度升高。此外，Zhao等研究發(fā)現(xiàn)，魚藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠糞便中脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)和阿克曼氏菌屬的相對(duì)豐度顯著增加[10]。更多關(guān)于PD患者和動(dòng)物模型腸道菌群組成變化的研究總結(jié)見表1。以上結(jié)果表明，PD患者及PD動(dòng)物模型的腸道菌群與健康的腸道菌群相比，在組成上存在明顯差異，而且菌群變化與PD的發(fā)病密切相關(guān)。
1.3腸道菌群與α-syn聚集
聚集性α-syn是神經(jīng)元包涵體即路易小體(lewy bodies,LBs)和路易神經(jīng)突(lewy neurites,LNs)的主要成分，是PD的病理標(biāo)志[16]。α-syn的聚集可能始于腸道，經(jīng)過(guò)迷走神經(jīng)進(jìn)入大腦，腸道菌群的改變是導(dǎo)致α-syn聚集的潛在因素。
在動(dòng)物模型中，對(duì)過(guò)度表達(dá)α-syn的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，具有正常腸道微生物菌群的小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)α-syn的異常聚集，而無(wú)菌小鼠并未出現(xiàn)以上改變；此外，將健康人群和PD患者的腸道微生物群分別移植到過(guò)表達(dá)α-syn的無(wú)菌小鼠腸道中，結(jié)果顯示，接受PD患者腸道微生物群移植的小鼠出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)功能障礙，這表明PD患者腸道微生物的存在加劇了腸道中α-syn的病理變化[18]。以上研究表明，腸道菌群在α-syn的聚集中發(fā)揮重要作用。
2腸道菌群代謝產(chǎn)物與PD
2.1短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)
SCFAs是腸道菌群的重要代謝產(chǎn)物之一，它的含量可以間接反映PD患者腸道菌群組成的變化。PD患者經(jīng)常表現(xiàn)出胃腸功能障礙，而SCFAs可以調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)活性，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)；與健康對(duì)照組相比，PD患者糞便中SCFAs含量以及產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌數(shù)量明顯減少，因此SCFAs濃度的改變可能是引起胃腸功能障礙的原因[19]。一項(xiàng)臨床研究表明，PD患者的低SCFAs與較差的認(rèn)知能力和低身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)顯著相關(guān)，較低的丁酸水平與較差的姿勢(shì)不穩(wěn)定-步態(tài)障礙評(píng)分相關(guān)[20]。在魚藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠中，丁酸鈉(sodium butyrate,NaB)的干預(yù)減少了多巴胺能神經(jīng)元的丟失及α-syn的聚集，通過(guò)重塑腸道菌群的組成改善小鼠腸道功能障礙[21]。
表1 PD患者和動(dòng)物模型腸道菌群組成的變化
2.2膽汁酸(bile acids,BAs)
近年來(lái)，BAs成為微生物-腸-腦軸研究中的“明星分子”，它被證明是一種抗炎分子，在PD和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中展現(xiàn)出治療潛力[22]。Nie等研究表明，伴有認(rèn)知障礙的PD患者血清BAs有明顯改變，表現(xiàn)為鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)、膽酸(cholic acid,CA)和熊脫氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)水平的降低[23]；在PD小鼠模型的血清中，牛磺熊脫氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)水平與對(duì)照組相比均顯著降低[24]。
2.3脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)
LPS又稱為內(nèi)毒素，是革蘭氏陰性菌外膜的主要成分，由脂質(zhì)和多糖構(gòu)成，被公認(rèn)為是一種促炎因子，也可用來(lái)誘導(dǎo)PD動(dòng)物模型。腸道菌群紊亂導(dǎo)致LPS增加，而LPS能夠特異性識(shí)別并結(jié)合Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)，釋放促炎細(xì)胞因子引起全身炎癥[25]。Gorecki等研究表明，PD患者糞便中產(chǎn)生LPS的革蘭氏陰性菌γ-變形菌綱(Gammaproteobacteria)的豐度明顯高于健康對(duì)照組[26]。Yan等[12]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道中革蘭氏陰性菌與革蘭氏陽(yáng)性菌的比值升高。
2.4氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)
TMAO主要是通過(guò)腸道內(nèi)的厚壁菌門和變形菌門等微生物對(duì)富含膽堿、甜菜堿、肉堿的食物進(jìn)行代謝產(chǎn)生，它可以穿過(guò)血腦屏障，與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)[27]。臨床研究表明，PD患者血漿中TMAO水平明顯下降，這種較低水平的TMAO可作為PD早期診斷的生物標(biāo)志物[28]；另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，PD患者血漿中TMAO水平升高，并與疾病的嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展呈顯著正相關(guān)[29]。以上臨床研究結(jié)果表明，TMAO與PD之間存在較強(qiáng)的相關(guān)性，但具體結(jié)論并不一致。
綜上所述，腸道菌群代謝產(chǎn)物的含量變化與PD存在密切的相關(guān)性，它們通過(guò)調(diào)節(jié)腸道功能、影響神經(jīng)炎癥、參與神經(jīng)保護(hù)機(jī)制等方式參與到PD的進(jìn)程中。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)影響其代謝產(chǎn)物可能成為防治PD的新策略。
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