腸道菌群在帕金森病中的可能發(fā)病機(jī)制、防治現(xiàn)狀（二）
3腸道菌群在PD發(fā)病中的可能機(jī)制
3.1腸道菌群影響腸道屏障的通透性
腸道穩(wěn)態(tài)的維持離不開(kāi)完整的腸道屏障，腸道屏障的受損可能會(huì)導(dǎo)致有害物質(zhì)(毒素、細(xì)菌)等進(jìn)入體內(nèi)，誘導(dǎo)腸道及全身炎癥反應(yīng)。研究表明，腸道菌群的失調(diào)會(huì)影響腸道屏障并增加腸道通透性。PD腸道菌群失調(diào)的主要特征之一是產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌數(shù)量減少，而SCFAs在維持腸道上皮組織的完整性方面發(fā)揮著重要作用，其數(shù)量的減少可能直接或間接地導(dǎo)致腸黏膜屏障的損傷和通透性的增加，使ENS更易受到病原體的侵害，引發(fā)炎癥反應(yīng)。李劍蘭等[30]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌數(shù)量減少，從而降低了SCFAs的含量；這一改變導(dǎo)致腸道屏障受損，腸神經(jīng)更容易受到病原體的侵害，引發(fā)體內(nèi)炎癥，并通過(guò)腸腦軸影響CNS，進(jìn)而促進(jìn)PD的發(fā)生與發(fā)展。Hasegawa等[31]研究表明，PD患者糞便樣本中乳桿菌屬(Lactobacillus)數(shù)量相對(duì)增多，普雷沃氏菌屬數(shù)量相對(duì)減少，而普雷沃氏菌屬數(shù)量的減少可能會(huì)使PD患者腸道黏蛋白合成量下降，從而增加腸道的通透性，進(jìn)而加速PD的發(fā)展進(jìn)程。
此外，一些動(dòng)物研究表明，腸道屏障的受損可能導(dǎo)致PD的發(fā)生與發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，腸道通透性增加引發(fā)α-syn在腸道神經(jīng)元及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中的異常聚集，進(jìn)而導(dǎo)致老年α-syn轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)神經(jīng)元退行性改變[32]。腸道屏障的損傷與PD的發(fā)生密切相關(guān)，但確切的機(jī)制需要更多的研究來(lái)證實(shí)。
3.2腸道菌群影響神經(jīng)炎癥
神經(jīng)炎癥是PD常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制之一，而神經(jīng)炎癥的重要特征之一是中樞內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞的激活。膠質(zhì)細(xì)胞的激活會(huì)導(dǎo)致促炎因子和細(xì)胞毒性分子的增加，進(jìn)而損害神經(jīng)元活性并導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。腸道菌群失調(diào)繼而影響其代謝產(chǎn)物，如SCFAs、LPS、TMAO、BAs的含量，導(dǎo)致腸道炎癥，隨后代謝產(chǎn)物和促炎因子可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)并穿過(guò)血腦屏障，從而引起神經(jīng)炎癥。SCFAs的減少會(huì)上調(diào)輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)發(fā)揮促炎潛能，下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，增加腸道屏障的通透性，引起神經(jīng)元炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)退行性變[33]。較高水平的腸源性LPS會(huì)破壞血腦屏障的完整性，從而引發(fā)神經(jīng)炎癥和損傷[34]。在動(dòng)物模型中，TMAO加劇了PD小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙并且顯著激活了紋狀體和海馬中的膠質(zhì)細(xì)胞，加重了PD小鼠的神經(jīng)炎癥[35]。研究表明，BAs可以減少PD樣病理改變，牛磺熊去氧膽酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)預(yù)處理可以預(yù)防MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠多巴胺能神經(jīng)元損傷，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而起到抗神經(jīng)炎癥的作用[36]。
PD患者腸道菌群組成和腸道通透性改變，通過(guò)激活Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)和天然免疫應(yīng)答反應(yīng)，增強(qiáng)α-syn的炎癥作用并導(dǎo)致α-syn的錯(cuò)誤折疊[37]。隨后錯(cuò)誤折疊的α-syn與小膠質(zhì)細(xì)胞上的TLR2結(jié)合，進(jìn)而激活下游涉及髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)和抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的通路，觸發(fā)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的產(chǎn)生，加重神經(jīng)炎癥損傷[38]。因此，腸道菌群的改變可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，而抑制伴隨膠質(zhì)細(xì)胞活化的神經(jīng)炎癥，是PD的潛在治療靶點(diǎn)。
3.3腸道菌群調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂
腸道菌群可以通過(guò)其代謝產(chǎn)物及神經(jīng)遞質(zhì)等多種因素調(diào)節(jié)內(nèi)分泌紊亂，如SCFAs、GABA、5-HT等。
SCFAs可以通過(guò)內(nèi)分泌途徑對(duì)PD發(fā)揮保護(hù)作用。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠中，NaB通過(guò)刺激腸道胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)的分泌，激活GLP-1受體在腦內(nèi)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減輕小鼠的多巴胺能變性[39]。在魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD小鼠中，結(jié)腸、血清和黑質(zhì)中GLP-1水平降低，經(jīng)NaB干預(yù)后恢復(fù)，GLP-1可通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥在PD中發(fā)揮保護(hù)作用[21]。
5-HT是一種單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)，絕大多數(shù)的5-HT合成和分布于腸內(nèi)分泌細(xì)胞中的腸嗜鉻細(xì)胞，在調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和腦功能中發(fā)揮重要作用。PD患者5-HT的水平較對(duì)照組降低，與抑郁和疼痛的嚴(yán)重程度相關(guān)[40]。5-HT類(lèi)藥物對(duì)PD患者的抑郁癥狀有顯著改善[41]。GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可由乳酸桿菌和雙歧桿菌(Bifidobacterium)產(chǎn)生，對(duì)于維持腸道穩(wěn)定和參與微生物-腸-腦軸調(diào)節(jié)具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者基底神經(jīng)節(jié)GABA水平明顯升高，而且與步態(tài)障礙程度相關(guān)，提示GABA參與PD的發(fā)病機(jī)制[42]。綜上所述，腸道菌群的改變通過(guò)調(diào)控免疫系統(tǒng)中的神經(jīng)遞質(zhì)來(lái)介導(dǎo)PD的發(fā)生發(fā)展。
以上關(guān)于腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在PD發(fā)病中的可能機(jī)制或許會(huì)相互作用，共同介導(dǎo)PD的發(fā)生發(fā)展。簡(jiǎn)而言之，腸道菌群及其代謝物通過(guò)影響機(jī)體的腸道黏膜屏障、神經(jīng)炎癥、內(nèi)分泌等方面參與到PD的發(fā)生發(fā)展中，相關(guān)機(jī)制圖解見(jiàn)圖1，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
圖1腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在PD發(fā)病中的可能機(jī)制
4通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)防治PD
通常情況下，腸道菌群的構(gòu)成及數(shù)量保持著一種動(dòng)態(tài)平衡，維持宿主的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。然而飲食習(xí)慣、藥物濫用和感染等會(huì)破壞這種平衡，進(jìn)而影響宿主的腸道免疫及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等功能，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。近年來(lái)的研究表明，腸道菌群失調(diào)與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，PD尚未找到理想的治愈手段，治療仍以藥物為主，主要是通過(guò)左旋多巴來(lái)緩解，但這些藥物主要針對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效較為有限，甚至?xí)又豍D患者的胃腸功能紊亂。隨著近年來(lái)對(duì)腸道菌群與PD之間關(guān)系的認(rèn)識(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成來(lái)治療PD成為熱點(diǎn)。將失調(diào)的腸道菌群轉(zhuǎn)化為健康的腸道菌群是當(dāng)前腸道菌群治療的原則。
4.1補(bǔ)充益生菌
研究表明，益生菌對(duì)PD患者的胃腸道癥狀，如便秘、腹痛腹脹等具有緩解作用。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，多菌株益生菌膠囊可以幫助緩解PD患者的胃腸功能障礙，如緩解便秘和改善排便習(xí)慣，提高患者的生活質(zhì)量[43]。此外，益生菌在改善PD的神經(jīng)系統(tǒng)功能中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌干預(yù)能夠緩解小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙，減輕氧化應(yīng)激水平，對(duì)PD小鼠的多巴胺能神經(jīng)元起到保護(hù)作用[44]。以上研究表明，補(bǔ)充益生菌可能是PD潛在的治療方法，但益生菌治療PD的安全性、長(zhǎng)期有效性及作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
4.2糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)
在臨床研究中，經(jīng)FMT后PD患者的便秘和四肢震顫情況得到緩解[45]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)MT可顯著緩解PD小鼠腸道菌群失調(diào)，并通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥和減少TLR4/MyD88/TNF-a信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)PD小鼠起到保護(hù)作用[10]。另一項(xiàng)研究表明，與來(lái)自健康人類(lèi)供體的糞便菌群移植相比，來(lái)自PD患者的糞便菌群移植到小鼠體內(nèi)會(huì)加重小鼠的運(yùn)動(dòng)功能障礙，并增加小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，促進(jìn)神經(jīng)炎癥[18]。綜上所述，F(xiàn)MT可以改善PD腸道菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，但由于臨床試驗(yàn)較少，數(shù)據(jù)有限，迫切需要更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步確定FMT的安全性和有效性。
4.3飲食調(diào)整
流行病調(diào)查結(jié)果顯示，飲食對(duì)于包括PD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。研究表明，飲食可能是決定腸道菌群結(jié)構(gòu)和代謝功能最主要的因素[46]。地中海飲食被認(rèn)為在改善腸道菌群與減輕炎癥方面具有積極作用。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，中年時(shí)期堅(jiān)持地中海飲食習(xí)慣的女性，其晚年患PD的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[47]。地中海飲食強(qiáng)調(diào)攝入大量的植物性食物，攝入適量的魚(yú)類(lèi)和葡萄酒，以及富含抗炎、抗氧化作用的食物，有助于維持腸道菌群的平衡與健康。此外，飲食中大量攝入不飽和脂肪酸也會(huì)影響腸道菌群的組成，減弱炎癥反應(yīng)，減少氧化應(yīng)激，從而減輕α-syn的聚集[48]。綜上所述，通過(guò)飲食調(diào)整來(lái)改善腸道菌群可能對(duì)PD的防治具有一定潛力，但仍需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證，并進(jìn)一步探索更佳的飲食策略與治療方案。
4.4中醫(yī)藥干預(yù)
近年來(lái)研究表明，中醫(yī)藥在PD的治療中發(fā)揮重要作用。范建虎等[49]研究發(fā)現(xiàn)，PD患者經(jīng)過(guò)柔肝通絡(luò)湯治療后，腸道菌群中雙歧桿菌、乳酸桿菌含量明顯增高，其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群及腦-腸軸功能有關(guān)，并使患者血清5-HT水平明顯升高和α-syn水平降低。劉暢等[50]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)術(shù)虎合劑干預(yù)后，PD小鼠運(yùn)動(dòng)功能得到改善，小鼠黑質(zhì)神經(jīng)元尼氏小體量明顯增加，腸道菌群的豐富度及多樣性有所提高。中醫(yī)藥干預(yù)可以通過(guò)靶向腸道菌群參與PD的發(fā)病進(jìn)程，為PD的治療策略提供新思路。
5小結(jié)及展望
綜上所述，腸道菌群的失調(diào)與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群失調(diào)可能通過(guò)影響腸道屏障的通透性、神經(jīng)炎癥及內(nèi)分泌紊亂等途徑，并通過(guò)微生物-腸-腦軸介導(dǎo)PD的發(fā)生發(fā)展。因此，加強(qiáng)對(duì)腸道菌群的研究對(duì)PD的防治具有重要意義。利用補(bǔ)充益生菌、糞菌移植、進(jìn)行飲食調(diào)整和中醫(yī)藥干預(yù)等策略旨在恢復(fù)腸道菌群正常構(gòu)成，改善PD癥狀，但其潛在的理論機(jī)制與臨床療效需進(jìn)一步研究。
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